Esta semana el Ministerio de Salud (Minsa) de Perú inició la vacunación con la dosis bivalente para adultos mayores y en los próximos días espera cubrir a cuatro millones de personas de 60 años a más en todo el país. El objetivo de aplicar esta vacuna es proteger a las personas de las nuevas subvariantes de COVID-19, responsables de las más recientes olas de contagios en el mundo.
Sin embargo, la evidencia sobre la protección que confieren respecto a las primeras formulaciones es limitada e insuficiente para poder concluir que son radicalmente superiores a las vacunas originales. En realidad, las pruebas hasta ahora muestran una mejora modesta de protección. Esto ha propiciado que haya estrategias dispares en el mundo. Por un lado, hay organizaciones de salud y gobiernos que las han aprobado y recomendado para toda la población, otros la están aplicando únicamente a población vulnerable, mientras que otros estiman que lo mejor es vacunar con cualquier vacuna, y piden no sobrevalorar vacunas para variantes que ya no están circulando.
A diferencia de las vacunas monovalentes, llamadas así porque solo contienen el componente de la cepa original, también llamada cepa ancestral, éstas nuevas vacunas contienen además un componente de ómicron, la variante del SARS-CoV-2 que ha resultado más exitosa para transmitir el virus hasta ahora. Se les considera una versión actualizada de las vacunas ya conocidas porque responden a nuevas subvariantes de ómicron, específicamente las BA.4 y BA.5, cuya rápida transmisión propició un importante número de contagios en distintos países por algún tiempo.
A estas alturas ya nadie ve con sorpresa que surjan nuevas variantes y subvariantes porque, lo sabemos, los virus mutan continuamente. Pero el SARS-CoV-2 nos ha mostrado, probablemente en tiempo récord, una gran capacidad de generar nuevas variantes y subvariantes cada vez más eficaces y sofisticadas para evadir la inmunidad y sustituir a sus antecesoras.
Así lo explica un grupo de autores en un artículo publicado esta semana en International Journal of Molecular Sciences: “La evolución del SARS-CoV-2 representa una película acelerada de selección darwiniana. Las variantes más aptas, las que tienen más probabilidades de escapar de la inmunidad provocada por la vacuna y la infección, se expanden a expensas de las menos aptas (…) En esta carrera continua, los descendientes invariablemente reemplazan a los padres”.
Es así porque el SARS-CoV-2 de 2023 se enfrenta a un panorama muy distinto al de 2020. El virus ya no se transmite en una población carente de protección como el primer año de pandemia; ahora, la mayoría de las personas tiene anticuerpos, ya sea porque están vacunadas, con dos o más refuerzos, y/o porque se infectaron. Como los anticuerpos reconocen al virus y lo neutralizan, el SARS-CoV-2 tiene que adaptarse velozmente para seguir propagándose en una población.
Y las vacunas, en consecuencia, se adaptan -o lo intentan- a las nuevas características del virus. El problema con las vacunas bivalentes es que, si bien fueron creadas para responder a ciertas variantes de ómicron, esas cepas ya han dejado de circular y han sido reemplazadas por nuevas. De manera que vacunarse con estas nuevas vacunas y hacerlo con las anteriores en realidad no hace mucha diferencia.
Ómicron y la evolución convergente
El origen de las vacunas bivalentes está relacionado con el de la variante ómicron, reportada por primera vez a finales de 2021. Ómicron difería de las variantes anteriores -alfa, beta, gamma y delta- porque presentaba muchas más mutaciones. Estas mutaciones propiciaron una pérdida sustancial en la actividad neutralizante de personas con SARS-CoV-2, lo cual hizo que se transmitiera por todo el mundo rápidamente, sin que las vacunas monovalentes utilizadas hasta ese momento pudieran evitarlo.
Pero con ómicron ocurrió algo más: su forma de mutar también cambió. Mientras que las subvariantes anteriores evolucionaban de manera independiente, con ómicron fue haciéndose cada vez más claro que había una evolución convergente. Quiere decir que las nuevas subvariantes surgen de manera independiente, pero con una combinación similar de mutaciones que resultan ventajosas para evadir la inmunidad.
El investigador argentino Rodrigo Quiroga, de la Universidad Nacional de Córdoba, lo explica así: “En general, los procesos evolutivos a gran escala pueden clasificarse en dos tipos. La evolución divergente, donde individuos con la misma carga genética tienden a adquirir distintas mutaciones y características, y la evolución convergente, donde individuos con distintos orígenes y carga genética tienden a adquirir características similares dado su contexto respectivo, de manera independiente. Un ejemplo típico de evolución convergente es la habilidad de volar, que surgió en múltiples ocasiones, en animales con orígenes muy distantes como insectos, pájaros y murciélagos”.
Lo que ocurre con las distintas subvariantes de ómicron es algo similar: adquieren mutaciones que les permiten no ser reconocidas tan efectivamente por nuestros anticuerpos. Una correspondencia al editor publicada hace unos días en el The New England Journal of Medicine (NEJM) por parte del investigador estadounidense Dan H. Barouch, destaca que “recientemente han surgido variantes adicionales de omicrones, incluyendo el sublinaje BA.4 BA.4.6, los sublinajes BA.5 BF.7 y BQ.1.1, el sublinaje BA.2 BA.2.75.2 y el linaje BA.2 recombinante XBB.1”, y sorprendentemente “todas estas variantes tienen la mutación R346T en la proteína espiga”, un lugar clave para que el virus infecte más eficazmente.
Pero la R346T no es la única mutación de preocupación. De hecho, los autores del artículo publicado en el International Journal of Molecular Sciences, uno de los cuales es Rodrigo Quiroga, resaltan que si bien se han observado la mayoría de las mutaciones en la proteína espiga (o Spike), “es probable que la evolución convergente esté actuando sobre genes distintos de Spike”. Mencionan, como ejemplo, la mutación ORF8, la cual limita la cantidad de proteínas Spike que llega a la superficie celular y reduce el reconocimiento por anticuerpos anti-SARS-CoV-2.
Esto muestra que la evolución convergente que están mostrando las nuevas subvariantes de ómicron podrían escapar cada vez más fácilmente a la protección por vacunas. Y no solo eso. Hay evidencia de que la evolución convergente de estas subvariantes también están causando “una evasión sorprendente” de los fármacos de anticuerpos neutralizantes y el plasma convaleciente, lo que plantea nuevos retos para la forma en la que paliaremos la infección en el futuro.
Las bivalentes funcionan, pero no son radicalmente mejores
Frente a este nuevo ejército de sofisticadas subvariantes, la ciencia debe avanzar a ritmos igualmente veloces. Y las vacunas bivalentes son la muestra de ello. Desde junio de 2022, investigadores de las farmacéuticas Pfizer-BioNTech y Moderna presentaron datos sobre sus vacunas bivalentes al Comité Asesor de Vacunas y Productos Biológicos Relacionados de la FDA, sin embargo, “los resultados fueron decepcionantes”.
Así los definió Paul A. Offit, director del Centro de Educación sobre Vacunas y médico tratante en la División de Enfermedades Infecciosas del Hospital de Niños de Filadelfia, en un artículo publicado hace unos días en el NEJM: “Los refuerzos bivalentes dieron lugar a niveles de anticuerpos neutralizantes contra BA.1 que fueron solo de 1,5 a 1,75 veces más altos que los logrados con los refuerzos monovalentes. La experiencia previa con las vacunas de las compañías sugirió que era poco probable que esta diferencia fuera clínicamente significativa”. Aún así, fueron aprobadas. “El comité asesor de la FDA, sintiendo la urgencia de responder a estas cepas inmunoevasivas, votó para autorizar las vacunas bivalentes con el entendimiento de que se dirigirían a las subvariantes de omicrones BA.4 y BA.5, que en ese momento representaban más del 95% de las cepas circulantes”, escribió Offit.
Desde entonces, organizaciones como la Administración de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos (FDA) las han recomendado ampliamente: “Una dosis de refuerzo única con una vacuna bivalente actualizada contra la COVID-19 proporciona una amplia protección contra la COVID-19 y se espera que proporcione una mejor protección contra la COVID-19 causada por la variante ómicron actualmente en circulación”, afirma la FDA en su página actualizada al 11 de enero de 2023.
Sin embargo, la evidencia sobre su aparente superioridad sigue siendo escasa. En un manuscrito aún sin revisión por pares, publicado en octubre de 2022, un grupo de investigadores recolectó sueros de distintas personas quienes tenían tres o cuatro dosis de las vacunas monovalentes originales de ARNm y quienes tenían un cuarto refuerzo con estas nuevas bivalentes. Encontraron que ambos tenían anticuerpos neutralizantes similares. E incluso, los que recibieron una cuarta dosis de vacuna monovalente tuvieron títulos de anticuerpos neutralizantes ligeramente más altos que aquellos que recibieron la vacuna bivalente para ciertas variantes. Dan H. Barouch, en el artículo citado en este texto, hizo un análisis similar y tampoco encontró diferentes significativas en los anticuerpos de ambos grupos de vacunados.
En noviembre de 2022, los Centros para el Control y Prevención de Enfermedades (CDC) de los Estados Unidos reportaron que “los refuerzos bivalentes proporcionaron una protección adicional significativa contra la infección sintomática por SARS-CoV-2 en personas que habían recibido previamente 2, 3 o 4 dosis de la vacuna monovalente”, pero, esto es importante, durante un período en el que predominaron los linajes de la variante BA.4/BA.5 de ómicron y sus sublinajes. En su reporte, el mismo grupo reconoció como limitación que “las variantes circulantes en los Estados Unidos continúan cambiando, y los resultados de este estudio podrían no ser generalizables a variantes futuras”.
Y eso es justo el gran reto. La respuesta de las vacunas bivalentes “no es del todo satisfactoria”, dice Quiroga, porque “las variantes que circulan hoy ya adquirieron un gran número de mutaciones respecto a BA.5. Va a ser un desafío enorme generar y distribuir vacunas actualizadas mientras SARS-COV-2 siga evolucionando diferentes mutantes a esta velocidad. Sobre todo, porque el interés de gobiernos y farmacéuticas ha disminuido mucho y por lo tanto también el financiamiento de la investigación de este virus. La evolución tan sofisticada de ómicron nos muestra que las vacunas bivalentes podrían resultar obsoletas pronto”, explica el investigador.
Está claro que ómicron ha resultado ser una estupenda variante para transmitir SARS-CoV-2, pero, como suele pasar entre padres e hijos, las nuevas variantes y subvariantes han superado con creces a sus antecesoras. No solo tienen más mutaciones, sino que mutan a una velocidad mayor y con una convergencia que las hace más complejas y aptas para evadir la protección que ya hemos ganado. En esta evolución del virus, las vacunas seguirán siendo nuestra mejor protección, pues, bivalentes o no, han demostrado que pueden proteger a la mayoría de la población de enfermar gravemente. Y aunque las formulaciones bivalentes parecen ser un primer paso, la evolución de ómicron está mostrando que ese esfuerzo aún es insuficiente.
